1. Въведение.

 Съвременната химиотерапия е може би сред едно от най-важните достижения на медицината през изминалия век. Тя започва с откриването на формулата Салварсан от Пол Елрих през 1909 г, продължава с откриването на пеницилина от Александър Флеминг през 1923 г, терапевтичната употреба на сулфонамидите през 1935 от Герхард Домаг [1] и достига следващия голям скок, откриването на стрептомицинът от Селман Ваксман.

Следвайки откриването на пеницилина, който не е активен срещу Mycobacterium tuberculosis, проф. Селман Ваксман със своя екип през 1943 г чрез системен скрийнинг на почвени бактериални култури, които да притежават M. Tuberculosis инхибиторна активност, открива първият антитуберкулозен агент, стрептомицин, първият аминогликозиден антибиотик. Това откритие дава началото на нов изключително важен клас антибиотични продукти и е възнаградено с Нобелова награда по физиология през 1952 г [2].

Повечето от аминогликозидите са природни вещества и се добиват от бактерии Streptomyces (на латински се пишат с префикс “-mycin”) или от Micromonospora (на латински се пишат с префикс “-micin”). Стрептомицинът е изолиран от почвения микроорганизъм Streptomyces griseus [3]. През 1944 г Ваксман и колеги изолират още 11 аминогликозидни антибиотика. По-късно, през 1957 от Streptomyces kanamyceticus е изолиран канамицин [4], който е изключително използван до началото на 70-те години. Паромомицин e изолиран през 1959 [5]. Гентамицини за първи път се изолират от гъбични микромоноспори Micromonospora purpurea [6]. Сизомицин е изолиран от Micromonospora inyoensis през 1972 [7]. Развиването на резистентност към тези природни антибиотици води до появата на полусинтетични техни аналози като амикацин, (1972)  полусинтетичен дериват на канамицин А [8], нетилмицин (1975) производен на сизомицин [9]. Изепамицин (1978 г) получен от гентамицин Б [10], дибекацин, 3',4'-дидеокси-канамицин Б (1971) [11] и арбекацин (1990) [12] също дериват на канамицин Б.

Понастоящем са известни повече от двеста аминогликозида [13]. Техният успех като антибиотици се дължи на високата им и широкоспектърна активност при третиране на инфекции, причинени от чувствителни аеробни грам-отрицателни бактерии и грам-положителни бацили. Чрез тях се постига бърз бактерициден и добър клиничен ефект. Те проявяват синергизъм с антибиотици от типа бета-лактам и имат ниска себестойност [14].

По-важните представители, които се използват в клиничната практика са представени в таблица 1.

Таблица 1 

         Аминогликозидите се прилагат предмино за лечение на туберкулоза, пневмонии и други сериозни инфекции причинени от аеробни грам-отрицателни бактерии и грам-положителни бацили. По правило проявяват силен синергизъм с други антибиотици от типа бета-лактам и се комбинират заедно, най-често с пеницилин. Такава комбинация притежава широкоспектърна активност, както срещу грам-отрицателни така и срещу грам-положителни бактерии. Комбинацията е изключително добра за прилагане върху пациенти страдащи от инфекция с неизвестен произход.

Употребата им обаче, се ограничава значително поради развитието на бактериална резистентност към тях. Проблемът има глобален характер. Друг фактор ограничаващ употребата им е тяхната токсичност. Те причиняват вестибуларна-, ото- и нефро- токсичност. Това налага прилагането им да става под строг лекарски контрол и да се извършва предимно в клинични случаи. Друг техен недостатък е дезактивирането им при орална употреба, което е причина да се приемат предимно инжекционно.

2.      Структура и химична характеристика на аминогликозидите

 Както предполага името им, фамилията на аминогликозидните антибиотици са изградени от най-различни аминозахари. Тези аминозахари, често от тип 6-амино или 2,6-диамино, могат да бъдат допълнително функционализирани, например чрез деоксигениране, N- или С- метилиране. 

 При повечето клинично използвани аминогликозиди, последния е 2-D-деоксистрептамин (2-ДОС), който може да бъде 4,6-дизаместен (фиг.2) както е при класа на канамицина, или 4,5-дизаместен (фиг.3), които образуват групата на неамина. Аминогликозиди съдържащи аминоциклитолен цикъл различен от 2-ДОС са малко. Такива са стрептомицин и дериватите му, при които той е стрептидин, и фортамицините съдържащи фортамин (фиг. 4).

* R = CHOHCH₂NH₂; R` = CHOH(CH₂)₂NH₂; R`` = CH₂CH₃
(a) аминозахар за сизомицини и нетилмицин
Фиг.2 Структурни формули на аминогликозиди съдържащи 4,6-дизаместен 2-ДОС (канамицинов клас) 

 Фиг.3 Структурни формули на аминогликозиди съдържащи 4,5-дизаместен 2-ДОС
(неаминова група)

Фиг.4 Структурни формули на аминогликозиди съдържащи аминоциклитол различен от 2-ДОС. (A) стрептомицин и деривати; (B) фортимицин и деривати; (C) апрамицин

 3.      Механизъм на действие

 Непредвидимостта и бързото разпространение на бактериалната резистентност при патогенните микроорганизми в момента е основен проблем за човешкото здраве и изисква откриването на нови антибиотици. За създаването на нови по-ефективни такива, срещу които патогенните микроорганизми нямат все още изградена резистентност, основно значение има разбирането на функционалната и структурна взаимовръзка между лекарството и неговата цел на действие.

Аминогликозидите са особена група антибиотици, нар. инхибитори на прокариотната транслация. Действат бактерицидно по пътя на подтискане на белтъчния синтез в клетката на микроорганизма, предизвиквайки грешки при разчитане на генетичния код по време на транслация, като нарушават реда на подреждане на аминокиселините в пептидната верига и водят до синтез на “безсмислени белтъци” предизвикващо смърт на клетката.

Основна цел на аминогликозидите е рибозомата. Рибозомата е комплексна клетъчна структура, състояща се от три РНК молекули и повече от 50 протеина (фиг.5). Тя катализира протеиновата синтеза в клетката. Бактериалните рибозоми имат молекулен размер от ~2,5 MD и са изградени от две подединици малка с относително седиментационно число 30S и голяма – 50S, които са свързани по време на инициирането на протеиновата синтеза.

Фиг.5 А) Схематично представяне на рибозома; Б) Модел на рибозома

 Голямата подединица съдържа две РНК молекули 23S (~2900 нуклеотида), 5S (~120 нуклеотида) и повече от 30 различни протеини. Докато малката подединицата е изградена от единична 16S рибозомна РНК (рРНК) (~1500 нуклеотида) и около 20 различни протеини. Всяка рибозома има свързваща част за матричната РНК (мРНК) и три свързващи части за транспортната РНК (тРНК) – А (аминоацилна)-тРНК (представена в жълто), Р (пептидилна)-тРНК (представена в зелено) и Е (изходна, англ. “exit”)-тРНК (представена в червено). Голямата субединица (представена на фиг. 5 Б в светлосиньо) катализира формирането на пептидна връзка и обезпечава зараждането и удължаването на полипептидната верига. Малката субединица (представена на фиг. 5 Б в светлозелено) приема матричната РНК (мРНК), декодира посланието, направлява преместването на мРНК и транспортната РНК (тРНК) и контролира прецизността и точността на кодиращо-разкодиращото взаимодействие. Процесът осъществяващ се в рибозомата е генетично зашифрован [16-19, 36, 109].

Като полифункционални хидрофилни захари, които притежават по няколко амино- и хидрокси- групи. Аминогликозидите притежават аминната част, която е протонирана в биологична среда, т.е. те са поликатионни частици. Това служи за обяснение на тяхната биологична активност. Преминаването на тези високополярни молекули през външната мембрана на грам-отрицателните бактерии е спонтанен процес предизвикващ разрушаването на Mg²⁺ мост между две съседни липосахаридни молекули [20-21]. Пенетрирането им през порестите каналчета е невъзможно поради големия им обем [22].

Проникнали в клетката, аминогликозидите  се транспортират през цитоплазмата до рибозомите. Тяхната поликатионна природа се проявява в наличие на афинитет за свързване към определени части на РНК в микромоларни количества. Те сe привличат от отрицателно заредената верига на РНК, т.е. взаимодействието е предимно електростатично [23]. Тяхната подвижност улеснява прикачването им към вътрешните извивки на спиралната молекула на РНК. Първи изследвания върху Escherichia coli, показват, че най-вероятно аминогликозидите се свързват с 16S рРНК [24]. В последствие се установява, че могат да се открият върху къс отрязък от РНК, съдържащ А (аминоацилната)-част [25, 26].

Ключов момент в изучаването механизма на действие на тези антибиотици е определяне структурата на комплекс от аминогликозид с РНК. Публикувани са значителен брой научни изследвания и обзори в това направление, които освен разгадаването механизма на действие на аминогликозидите, дават тласък и при определяне структурата и функцията на РНК като цяло. Пионери в това направление са Фоурми, Пъглиси и Йошизава. Те определят структурите на паромомицин [34] и гентамицин С1_А [35] свързани с дълъг 27 нуклеотида РНК фрагмент (16S А-част на РНК) като използват ЯМР спектроскопия за целта [27-33]. Установява се, че действието на аминогликозидите е насочено към декодиращата 16S рибозомна РНК. Те се свързват необратимо с нея и предизвикват конформационни изменения, което възпрепятства и/или поврежда разчитането на матричната РНК. Това от своя страна води до възпрепятстване и/или повреждане на протеиновата синтеза при прокариотните бактерии. Поради това те се наричат инхибитори на протеиновата синтеза.

На фигура 6 Б е представен модела на A-част на 16S РНК с гентамицин С_1а

Фиг. 6 А) Вторична структура на олигонуклеотид от E.coli 16S рРНК в региона на А-частта. Б) РНК е показана в бежаво, а гентамицин С_1а в червено. Фосфатните групи от РНК са показани осветлени. Антибиотика се свързва с РНК в нейната вдлъбната част, в основата на двойката аденини А1408-А1493 и единичния изпъкнал аденин А1492. Пръстен II установява директен контакт с рРНК чрез N1 и N3 амино групи. Допълнителни контакти се осъществяват чрез водородни връзки с групи от пръстени I и III. Пръстен I е позициониран над гуанин G1491, а пръстен II лежи върху двойките урацил U1406-урацил U1495 и цитозин C1407-гуанин G1494 [31].

Комплексът се формира във вдлъбнатината формирана от двете спираловидно извити под формата на буквата А стъбла, които се затварят в нагъната асиметрична вътрешна осморка. Горната част е разтеглена през неканоничните двойки U1406U1495 основна двойка и Уатсон-Крик C1407G1494 основна двойка, която затваря вътрешната извивка на осморката.

Сравнението между конформациите на свободната РНК и на комплекса с антибиотика показва, наличието на изкривяване в определени части на РНК. Това води до грешки в разчитането и разкодирането на информацията от матричната РНК и съответно синтез на “безмислени” белтъци. Последствията са смърт на клетката. По този начин аминогликозидите действат бактерицидно.

По-нови кристалографски изследвания [37-39] на комплекси на РНК с различни аминогликозиди са публикувани и потвърждават вече направените изводи за действието на аминогликозидите. В [40] авторите сравняват последните кристалографски данни с по-ранните получени чрез ЯМР и правят някои критични бележки във връзка с конкретните места на взаимодействие между антибиотика и РНК, но принципът по същество си остава същият.

В заключение може да се каже, че основна роля за биологичната активност на аминогликозидите има централно позиционирания 2-ДОС. Взаимодействието между аминогликозидите и РНК се определя от броя и базичността на аминогрупите, които те съдържат. Експериментални и теоретични данни показват специфичните взаимодействия и образуването на допълнителни връзки антибиотик-РНК. Положително натоварените амониеви групи се настаняват в отрицателно заредените “джобове за метални йони” създадени от електростатичното поле на определени извивки на РНК, като изместват метални йони. Аминогликозидите провокират конформационни изменения в третичната архитектрура на РНК [41-44].

Всички клинично използвани аминогликозиди действат по такъв механизъм в терапевтични дози (под 25 микрограма/мл). Важно в случая е да се отбележи, че те не са активни или са слабо активни към еукариотните клетки [45].

Тези антибиотици се намесват и при някои вируси, като особен интерес в случая има въздействието им върху HIV-1 вируса, причиняващ синдром на придобитата имунна недостатъчност (СПИН) у човек [45-47].

 4.      Резистентност

 Проявата на резистентност при антибиотиците се характеризира със загуба на тяхната активност в терапевтични дози. Разпространението на резистентност към антибиотиците и появата на паралелна антибиотична резистентност се счита от СЗО за един от най-сериозните проблеми свързани с лечението на бактериалните инфекции. Познати са три механизма на придобиване на такава при аминогликозидите.

 Намаляване на мембранната пропускливост.

Характерна е за Pseudomonas spp и други неферментационни грам-отрицателни бацили. Мембранните протеини се изменят като стават непропускливи в терапевтични дози. Механизмът на това изменение не е известен. Такъв вид резистентност е доказан за неомицин, канамицин А и хигромицин А в Escherichia coli [50].

 Мутиране на бактериалната РНК.

По принцип рибозомата е добре запазен и консервативен орган във всички биологични видове. Изменение (мутация) на тази част от рибозомата, която се свързва с аминогликозида е представена единствено при стрептомицин и стрептидин в Mycobacetrium tuberculosis и като цяло не е характерна за този клас антибиотици [48,49]. Наличието на този вид резистентност само към стрептаминовия клас аминогликозиди предполага и търсенето на разлики в тяхното действие към РНК. Такива разлики (свързване с различни части от РНК в свравнение с другите аминогликозиди) е потвърдено кристалографски в [51, 52]. Най-ново моделно изследване на мутации на рибозомна РНК и влиянието и върху резистентността към различни аминогликозиди е представено в [57].

 Ензимно изменение.

Най-често срещания механизъм на придобиване на резистентност към аминогликозидните антибиотици е тяхната структурна промяна от специфични ензими продуцирани от организмите. Съответно изследванията на този тип резистентност е най-изследвана и е обект на редица ревюта [15, 53-57]. Местата на такова взаимодействие при канамицин Б (аминогликозида податлив на най-много ензими) са показани на фигура 7. Устойчивите микроорганизми произвеждат аминогликозид-модифициращи ензими, които катализират ковалентно изменение на специфични амино и хидрокси групи. Те водят до химично ново вещество със слаб афинитет към рибозомните нуклеинови киселини поради стерични и/или електростатични взаиводействия.

Фиг.7 Основни аминогликозид-модифицициращи ензими действащи върху канамицин Б [56].

 Съществуват три класа от тези ензими: N-ацетилтрансферази (AAC), О-аденилилтрансферази (ANT) и аминогликозид О-фосфотрансферази (AРН). От всеки клас съществуват ензими с различна региоспецифичност.

Аминогликозид N-ацетилтрансферазите (AAC), тези ензими катализират ацетил-СоА-зависимо N-ацилиране на една или няколко амино групи. Съществуват четири ацетилтрансферази: AAC (2`), AAC (6`), AAC (1`) и AAC (3`). Аминогликозид О-аденилилтрансферази (ANT), катализират реакция между Mg-ATP и аминогликозид като се получават О-аденилирани аминогликозиди и магнезиееви хелати на неорганични пирофосфати. Има четири аденилилтрансферази: ANT (6), ANT (4`), ANT (3``) и ANT (2``). От тях ANT (4`) и ANT (2``) имат най-голямо значение при клинично използваните аминогликозиди и са най-задълбочено изучени структурно и като механизъм на действие. Аминогликозид О-фосфотрансферазите (AРН) катализират региоспецифичен трансфер на g-фосфорилна група от АТР на хидрокси заместител в аминогликозида. Те представляват голям клас ензими и практически са свързани с клиничната резистентност към аминогликозиди на бактерии Ентерококови и Стафилокови . Изолирани са седем фосфотрансферази: AРН (3`), AРН (2``), AРН (3``), AРН (6), AРН (9), AРН (4) и AРН (7`).

Съществуват още и бифункционален ензим като AAC(6`)-AРН(2``), който може да ацетилира и фосфолира и двете функции едновременно [58].

Резултатът от структурното модифициране на аминогликозидите е намаляване на възможността им да се свързват с целевата РНК поради стерични и/или електростатични взаимодействия. Например ацетилиране на амино група на позиция 3 в паромомицин води до неблагоприятно стерично отблъскване с А-частта на РНК. В добавка ацетилирането в този случай намалява и електростатичното привличане РНК – аминогликозид

Неблагоприятното в случая е, че тези ензими изпълняват физиологични функции у бактериите (ацетилират, фосфорилират и нуклеотидират различни природни субстанции) и е нужно съвсем малко време за да се развие резистентност у податливи иначе щамове.

Развитието на резистентност към аминогликозидните антибиотици се променя с времето и честотата на тяхното използване, както и с географския регион. Резистентните механизми у всички видове бактерии се усложняват с увеличаване на времето на тяхната употреба. Появяват се комбинация от няколко вида механизма, т.е. резистентността става коплексна [59, 60].

 5.      Токсичност

Въпреки, че придобиването на резистентност към аминогликозидите ограничава значително тяхната употреба, основният фактор който възпира свободното им прилагане е опасността от нефро- и ото- токсичност. От всички лекарства амингликозидите са най-честия причинител на нефротоксичност [61]. Те се изхвърлят от организма без промяна през бъбреците и се натрупват в бъбречните каналчета. Въпреки, че е добре позната нефротоксичността остава трудна за предсказване и предотвратяване. Все още няма модел, който да обяснява точно фармакодинамичното поведение на аминогликозидите, въпреки че механизма на този вид токсичност е доста изучаван [62, 63], пробив в тази насока има едва наскоро [63]. Обикновенно натравянето е обратимо. Патологията и патофизиологията на необратимата ототксичност се свързва основно с регулярно приемане на антибиотици в продължение на дълг период от време. Обратното на това, приемането дори на една доза от лекарството може да причини загуба на слух (ототоксичност), така както и след хронично системно третиране. Що се отнася до ототоксичността, натрупването на аминогликозидите в слуховия апарат (кохлеата и вестибуларния орган) може да варира. Неомицинът се счита за най-токсичен, следван от гентамицин, канамицин и тобрамицин, които са със средна токсичност, полусинтетичните амикацин и нетилмицин са с най-ниска токсичност. Токава сравнение е направено при експериментални животни, но е невъзможно да се потвърди при клинични случаи с хора [64, 65]. 

6.      Клинични методи за елиминаране на токисичността и резистентността.

Наличието на недостатъци като бъбречна токсичност и токсичност на слуховия апарат, както и глобално разпространената резистентност към аминогликозидните антибиотици води да значителен спад на тяхната употреба през 1980-те, който е значителен в страните от Европа и Северна Америка. Въпреки това и днес те остават най-употребяваните антибиотици в Света, предимно в страните от Африка и Азия, благодарение на комбинацията от висока ефективност и ниска себестойност.

Очаква се тяхната употреба да продължи да нараства поради два основни проблема. Увеличава се населението на Земята и то предимно в ниско-развитите райони и второ, според Световната Здравна Организация, се очаква бум на туберкулоза и други инфекциозни заболявания, което се свързва и с нарастването на броя хора страдащи от СПИН. [66].

Налага се търсенето на решения за отстраняване или намаляване на станичните действия от прилагането на тези медикаменти и борба с резистентността на бактериите към тях.

Когато се приемат външно под формата на капки или унгвенти, те не проявяват токсичност. Полярната природа на молекулите им предотвратява тахното преминаване през мембраните на здравите клекти. Поради това обаче, те слабо се абсорбират приемани през гастроинтестиналния тракт, което е причината да се приемат предимно инжекционно. Прием травмиращ пациентите.

Различни изследвания в областта на фармацевтичната и клинична химия доведоха до подобряване на лекарствените форми. Особен интерес в това отношение представляват липозомните форми [67, 68], чрез които значително се намалява токсичния ефект, който причинават и в някои случаи позволява оралното им приемане. Същите резултати са постигнати и с тобрамицин, който е приеман чрез инхалиране [69].

Съвременни фармакодинамични и фармакокинетични изследвания върху аминогликозидите показват предимствата на еднократно приемана дневна доза. В това отношение е постигната революция по отношение на дозирането им [73]. Такъв един прием оптимизира съотношението максимална серумна концентрация/минимална инхибираща концентрация и значително намалява токсичността. Подобен прием съкращава и разходите по медицинското обслужване на пациентите и им спестява травмиращи процедури [70, 71].

Прилагането им едновременно с други лекарствени средства с антиоксидантно действие, също значително намалява тяхната токсичност [65]. Според съвременните изисквания се прилагат под непрекъснат мониторинг и лекарски контрол [77].

От клинична гледна точка развитие има и в борбата с резистентността към аминогликозидите. Прилагат се съвместно с ензимни инхибитори. Развитието в това направление се затруднява от наличието на твърде много ензими, от които биохимичното действие на повечето не е изучен в детайли [54], все при инхибиторите на аминогликозид фосфотрансферазите [74-76].

 7.      Фармако-химичен подход за елиминаране на токисичността и резистентността.

 Най-значителен и успешен напредък в борбата с недостатъците на аминогликозидните антибиотици се осъществява чрез получаването на нови лекарствени средства на тяхна основа. За случая се използва стандартния фармакохимичен подход на взаимовръзката структура-активност. За целта най-удобно се оказва изхождането от известни съединения и модифицирането им до съединения с по-ниска токсичност и неподатливи на ензимно изменение. Синтеза на подобни тотално нови съединения за сега все още не е ефективен [15].

Почти всички модифицирани аминогликозиди са деривати на 2-ДОС.

Има два основни подхода, които се следват при изменението на аминогликозидите. Първият е въвеждане на определен радикал в молекулата, което обикновенно води до защита срещу няколко изменящи аминогликозидите ензима, а вторият (по-скъп) е елиминиране или заместване на функционална група, която е цел на тези ензими. Пионери в това направление са Умазава и колегите му, които в края на 1960-те и през 1970-те, си поставят за цел защита на канамицини от АРН ензими и по-специално срещу АРН (3`), който е най-широко разпространен тогава. Работата им води да синтез на 3`-деоксиканамицин [78] (антибиотик идентичен на тобрамицин, произвеждан микробиално) и до 3`,4`-дидеоксиканамицин Б (дибекацин) [11, 79], който е неподатлив и на двата АРН (3`) и ANT (4`) ензима.

Подобна е й стратегията за защита на сизомицин от 6`-N-ацетилтрансферази – ААС (6`), при който се алкилира съответната 6`-амино група. Получени са антибиотиците 6`-метилсизомици и 6`-етилсизомицин (нетилмицин) [80, 81]. За съжаление всички те на намират клинично приложение, поради това че, заместени на тази позиция губят антибактериалната си активност. Така е й със серия от 6`-N-аминокиселинни и пептидни деривати на неамина [82], както и с 6`-N-аминокиселинни и пептидни деривати на канамицин А и нетилмицин [83], които се синтезирани. Този факт показва, че 6`-амино групата трябва да остане с възможност за йонизиране за запазването на микробиална активност. Търговският, клинично използван гентамицин е неподатлив на ААС (6`) модифициране, поради съдържанието в него на гентамицин С<sub>1</sub> (около една трета) и минорния гентамицин С<sub>2а</sub> , които са метилирани на N (6`).

Сред аминоацетилтрансферазите на ААС (6`) се обръща най-голямо внимание [84], защото те засягат освен естествените канамицини и тобрамицин, но и полусинтетичните 1-N-заместени деривати (амикацин, нетилмицин) иначе стабилини срещу другите аминоацетилтрансферази ААС (2`) и ААС (3).

1-N-аминоацилирани деривати.

Стратегията за получаване на производни съединения на аминогликозидите чрез присъединяване на аминокиселина на N-1 позиция има най-голям успех. Идеята за нея идва в края на 1960-те, когато се открива естествения антибиотик бутирозин (фиг.8!!!) [86]. Той притежава аминокиселина на N-1 позиция и е стабилен срещу повечето дезактивиращи другите антибиотици ензими [85].

фиг.8 Структура на бутирозин А, естествено N-1 аминоацилиран аминогликозид

 Докато бутирозинът сам по себе си не представлява интерес като антибиотик, идеята, която той дава се използва изключително успешно при синтез на 1-N-ацилирани аналози на канамицини и гентамицин. Полусинтетичните 1-N-аминоацил деривати на канамицин А и Б, и гентамицин Б имат изключително широко приложение в клиничната практика. Това са антибиотиците амикацин {1-N-[(S)-4-амино-2-хидроксибутирил]-канамицин А} (фиг.6), арбекацин {1-N-[(S)-4-амино-2-хидроксибутирил-3`,4`]-дидеоксиканамицин В} (фиг.7) и изепамицин {1-N-[(S)-4-амино-2-хидроксипропионил]-гентамицин В} (фиг.9).

При тези деривати амино групата на първа позиция фактически се измества на края на страничната верига и остава с възможност за йонизация. Те са ензимно защитени не само на позиция 2`` [АNT (2``) ензими], коeто произтича най-вероятно от стерично пречене, но и на позиция 3 [ААС (3) ензими], както и от някои ензими действащи на позиции 3`, а амикацин и изепамицин за някои ензими са защитени и на позиция 3`. Обяснението за тази повече от очакваната защита, както и наличието на активност към бактериите най-вероятно се дължи на огъване на страничната верига по такъв начин, че крайната амино група застава в позиция съпоставима с тази на заместената N-1. с възможност за ефективно свързване с рибозомата от една страна и за “надхитряне” на бактерииите от друга. Тези антибиотици изместват гентамицин, тобрамицин и канамицин от клиничната практика и в момента са водещи на пазара (амикацин за Eвропа и Северна Америка, изепамицин за Япония и Южна Корея).

 фиг.9 Структури на амикацин, изепамици и арбекацин (в синьо са показани допълнително внедрените аминокиселинни вериги).

 1-N-аминоацил дериватите обаче са податливи на ензими взаимодействащи върху позиция 4`. Изключение в случая е арбекацинът, при който липсват хидроксилни функции на С-3` и С-4` места и не се поддава на модифициране от АРН (3) и АРН (3`). Той също не е податлив и на би функционалните ензими APH(2``)-AAC(4``) и ANT(4`)-ANT(4``) продуцирани от Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis [87]. Той не притежава обаче защита от ААС(6`) ацилиращи ензими, изненадващо изепамицинът е резистентен спрямо тях. Това най-вероятно се дължи на факта, че той притежава метилиран амин на позиция 3``, който е важен за насочването и свързването на правилното място на ААС(6`) ензимите [59].

Паралелно направление на изследване в тази насока е и аминоалкилиране на N-1 позиция, но поради токсикологичния профил на новите съединения, те не намират приложение в клиничната практика.

В търсене на алтернативи на N-1 заместването, се синтезират директно свързани към С-1, на пръстена на 2-деоксистрептамина [88] различни странични верги. По-скоро са получени различни халогенирани деривати [89]. Всички те обаче губят активност или са твърде токсични и не намират приложение.

Използвана литература.

Константин Докторов                                                                                                             11.06.2011

I начало I за реклама I условия за ползване I контакти I

Copyright ©  2009 Chem-bg.com <The Life Science Portal>. Всички права запазени!